La meraviglia dei gasotransmettitori:
H₂S e l’origine della vita

I gasotrasmettitori sono piccole molecole gassose che vengono rilasciate dalle cellule e si diffondono facilmente all’interno della cellula, in altre cellule e in circolo per modulare quasi ogni funzione biologica. Nonostante i loro effetti massicci, a causa della loro natura evanescente, questi gas sono sfuggiti alla nostra osservazione per molto tempo. Nel 1998 fu assegnato un premio Nobel alla scoperta del ruolo dell’ossido nitrico (NO) e iniziò una nuova era. Dopo NO e monossido di carbonio (CO), l’idrogeno solforato (H₂S) è stato il terzo gastrasmettitore scoperto .

Il ruolo fondamentale dell’H₂S è stato scoperto nelle sorgenti idrotermali, sorgenti vulcaniche sul fondo degli oceani che ospitano un ricco ecosistema in un luogo dove la vita non dovrebbe essere possibile. I gas sulfurei alimentano degli archeobatteri che utilizzano H₂S come fonte di energia. Anni dopo, i paleobiologi stanno studiando il ruolo di H₂S come possobile origine della vita sulla terra, gli astrobiologi stanno cercando forme di vita extraterrestre a base di H₂S e i fisiologi stanno indagando i segnali gassosi per comprendere i segreti della vita.

Non appena viene rilasciato H₂S, migliaia di proteine (enzimi) modificano improvvisamente la loro attività per adattare la loro funzione alle esigenze metaboliche. Gli effetti di questi cambiamenti variano a seconda del luogo di rilascio e della quantità e possono incidere sulle principali funzioni fisiologiche tra cui:

Infiammazione e immunità
Bilancio redox
Coagulazione e piastrine
Funzione endoteliale e pressione arteriosa
Turn-over del ferro
Metabolismo del glucosio e segnali dell’insulina
Resistenza all’ipossia e alla ri-perfusione
Bioenergetica: qualsiasi eccesso o deposito di H₂S può essere utilizzato nei mitocondri per fornire ATP senza generare specie reattive dell’ossigeno (ROS)

Alimentare il rilascio e segnalazione di H₂S:
Il ruolo della Vitamina B6

Il sulfide di idrogeno (H₂S) è una piccola molecola riducente generata dal gruppo -SH (sulfide) dell’amminoacido cisteina. Il rilascio avviene sia per azione di specifici enzimi, in risposta a specifici segnali metabolici, sia spontaneamente in circolo da una reazione diretta tra vitamina B6, cisteina e ferro, in risposta alla dieta.

La quantità di H₂S rilasciata dipende dalla disponibilità degli enzimi coinvolti, del loro substrato principale, la cisteina, e della vitamina B6 nella sua forma attiva piridossale 5-fosfato (P5P). Sia la produzione enzimatica che la generazione spontanea sono strettamente dipendenti da P5P, ovvero maggiore è la concentrazione di P5P, maggiore è il rilascio di H₂S.

Il comportamento della vitamina B6 è unico tra le vitamine: viene “consumata” dai processi infiammatori che dovrebbe mitigare, così da poter scarseggiare proprio dove e quando ce n’è più bisogno. Infatti, l’unica forma attiva di B6, P5P, può essere inattivata mediante ossidazione o defosforilazione, entrambe indotte dall’infiammazione. Pertanto, le quantità sovrafisiologiche di P5P di Redostim possono compensare tali perdite mantenendo il livello di P5P sufficientemente alto da funzionare, possibilmente anche in soggetti più esposti a carenze dovute alla loro dieta e/o fattori genetici e/o malattie.

Il rilascio di H₂S è favorito anche dalla maggiore disponibilità di cisteine, fornite in Redostim nella loro forma solubile e circolante di L-cistina (formata da 2 cisteine). All’interno delle cellule, la L-cistina rilascia cisteina libera su richiesta e l’eventuale eccesso viene smaltito come taurina. Redostim contiene anche taurina in modo da dare un feedback negativo all’eliminazione della cisteina e per aumentare ulteriormente la disponibilità di cisteine libere per il rilascio di H₂S.

In sintesi, Redostim imita una dieta molto arricchita di vitamina B6 e cisteine e ciò si traduce in una migliore capacità di fondo di rilasciare H₂S attraverso i processi intravascolari spontanei. Inoltre, quando e se dovessero essere presenti segnali per un rilascio enzimatico, anche questa risposta all’H₂S verrebbe migliorata.

H₂S nel corso della vita:
Riproduzione e invecchiamento

L’H₂S potrebbe essere definito il principale regolatore della vita, dalla riproduzione al processo di invecchiamento.

Sia i testicoli che le ovaie sono un sito primario di rilascio di H₂S. Nella spermatogenesi ha un ruolo fondamentale nel mantenere l’equilibrio redox e nell’evitare danni ossidativi al DNA spermatico. Nei follicoli ovarici l’H₂S viene rilasciato in misura crescente sotto lo stimolo di estrogeni e progesterone per favorire la maturazione e la rottura del follicolo. Nel frattempo invia messaggi all’utero per avviare i cambiamenti necessari per l’impianto dell’embrione: tolleranza immunitaria (verso il feto), crescita di nuovi vasi, vasodilatazione e quiescenza della muscolatura uterina. In mancanza di una fecondazione, la caduta del livello di H₂S innesca le contrazioni uterine per favorire la mestruazione. Se invece interviene una gravidanza, il rilascio di H₂S è assicurato dalla placenta, sotto la spinta di hCG e progesterone, con un rilascio progressivamente crescente fino al parto. A termine di gravidanza, la brusca caduta di H₂S innesca le contrazioni uterine ed il travaglio. In sostanza, H₂S agisce da secondo messaggero di estrogeno e progesterone.

Riassumendo, H₂S in gravidanza:

Attiva l’immunità innata per indurre tolleranza allo sperma (allogenico) e all’embrione (semi-allogenico, interamente allogenico se proveniente da donazione di ovociti)
Inibisce le contrazioni uterine per evitare l’espulsione dell’embrione impiantato e mantenere l’utero a riposo fino alla fine della gravidanza
Attiva la neovascolarizzazione dell’endometrio per garantire il pieno supporto sanguigno all’embrione e quindi al feto.
Induce vasodilatazione nell’arteria uterina per aumentare il flusso sanguigno

Il rilascio di H₂S cambia anche nel corso della vita. Molto basso alla nascita (in seguito al forte calo durante il travaglio), aumenta progressivamente durante lo sviluppo e l’età giovanile. Le donne in età fertile godono di picchi di H₂S legati al ciclo follicolare, possibile motivo della loro migliore protezione dalle malattie cardiovascolari fino alla menopausa. In età adulta, la capacità di rilasciare H₂S, e tutte le funzioni sostenute da H₂S, diminuiscono progressivamente con l’invecchiamento tanto che tale diminuzione può essere considerata un indicatore del processo di invecchiamento.

La restrizione calorica è un intervento anti invecchiamento ben validato negli studi sugli animali. È interessante notare che la maggior parte degli effetti anti invecchiamento della restrizione calorica sono mediati dall’attivazione di H₂S.

Potenziare il sistema H₂S:
Chi, quando, come

Una carenza di H₂S è ben descritta in una varietà di malattie umane.

Nella riproduzione, la carenza di H₂S può causare arresto della maturazione follicolare follicolare e può causare fallimento di impianto dell’embrione. In gravidanza, un deficit di H₂S è ben documentato nella preeclampsia . Negli uomini, il deficit di H₂S è implicato nei danni alla spermatogenesi da varicocele.

Un ridotto rilascio di H₂S è ben documentato nelle malattie infiammatorie croniche tra cui aterosclerosi, diabete, ipertensione e neurodegenerazione. In molte malattie autoimmuni è segnalata un’attivazione difettosa dell’immunità innata dovuta alla carenza di H₂S.

Le ragioni del mancato rilascio di H₂S sono probabilmente da ricercare nella genetica individuale e nella sua interazione con fattori dietetici e ambientali, nonché con malattie ricorrenti e, ovviamente, con il processo di invecchiamento. Tra questi, il fattore più semplice da modificare è la dieta. Le cisteine sono l’amminoacido meno abbondante nelle proteine alimentari, tuttavia le proteine vegetali ne contengono di più. La vitamina B6 è ampiamente disponibile sia negli alimenti animali che vegetali. Tuttavia, gli alimenti contengono soprattutto forme non attivate di B6 e coloro che hanno una genetica debole per l’attivazione di B6 possono rimanere in relativa carenza della sua forma attiva P5P, ancor più se è in atto un processo infiammatorio (consumo di B6). I soggetti portatori di varianti genetiche difettose degli enzimi di rilascio dell’H₂S possono godere di un pieno equilibrio metabolico aggiungendo maggiori quantità di B6 (meglio P5P) alla loro dieta.

Test per l’infiammazione cronica:
hsCRP e ALP

L’infiammazione cronica è un processo infiammatorio silenzioso e continuo che contribuisce a tutte le malattie sopra menzionate e che gioca un ruolo chiave nel processo di invecchiamento. Il miglior test validato per monitorare l’infiammazione cronica è la proteina C-reattiva (CRP). Il valore sale molto e rapidamente in caso di infiammazione acuta. Nell’infiammazione cronica dobbiamo valutare cambiamenti più modesti, a volte entro il limite normale, mediante il test della CRP ad alta sensibilità (hsCRP). Il test hsCRP è offerto da ogni laboratorio clinico ed è di uso comune, principalmente per monitorare l’attività della CVD. Tuttavia, tutti possono controllare il proprio hsCRP per monitorare l’effetto dei cambiamenti nella dieta. Qualsiasi diminuzione del valore hsCRP segnerà un grado di infiammazione inferiore e, probabilmente, un invecchiamento più lento.

La fosfatasi alcalina (ALP) è un enzima epatico che fa parte dei più comuni esami di laboratorio. Aumenta in corso di infiammazione acuta e, come per hsCRP, può essere usata anche per monitorare l’infiammazione cronica. ALP ha diversi ruoli positivi nel ridurre il danno infiammatorio ma al contempo é anche capace di inattivare la vitamina B6, che infatti si riduce rapidamente nei tessuti infiammati. Questo fa sì che un aumento della ALP si associ ad un difetto di rilascio di H₂S, che è B6 dipendente. In sostanza, chi ha una ALP alta o ai limiti superiori della norma, potrebbe avere particolare bisogno di un sostegno al rilascio di H₂S.