Dovrei essere preoccupato per la mia variante MTHFR?

In seguito alla maggiore disponibilità e alla diminuzione dei costi dei test genetici, il tema delle varianti genetiche è diventato molto popolare e le varianti genetiche difettive del gene Methylen TetraHydroFolate Reductase (MTHFR) sono di gran lunga le più discusse. Persi nel caos di contributi variabili e spesso discutibili alla discussione, i portatori dele varianti si chiedono ora: “Devo preoccuparmi? Quanto? … di cosa?”

Orientarsi è complesso perché la comunicazione sull’argomento è spesso parziale, per lo più a causa di interessi commerciali. Coloro che vendono test genetici e/o integratori alimentari a volte si abbandonano a campagne terroristiche volte a convincere le persone di avere una malattia genetica e di aver bisogno della loro assistenza immediata e specializzata. Al contrario, alcune istituzioni e società scientifiche negano completamente la questione perché mette in dubbio il valore delle fortificazioni con acido folico, che molti paesi hanno approvato, e degli enormi investimenti in alimenti arricchiti in acido folico implementati dalle major della trasformazione alimentare. Molti di loro mentono sapendo di mentire. Cerchiamo quindi di capire il problema, se ce n’è uno.

Cos’è una variante genetica?

Le varianti genetiche sono tratti genetici diversi da quelli più comuni (detti wild type) ma che si presentano con elevata frequenza (> 10%) e sono quindi fisiologici. In altre parole, non sono malattie, sono solo “varianti” della normalità. Le varianti devono essere distinte dalle “mutazioni” in cui un raro cambiamento di un singolo gene può essere responsabile di una malattia e, in alcuni casi, può essere trasmesso alla prole. Non stiamo parlando di questo.

Tornando alle varianti (del normale…), diventano rilevanti quando il cambiamento colpisce un gene che codifica per una proteina enzimatica e genera un enzima con un’attività modificata, solitamente con maggiore o minore efficienza nella sua reazione. L’attività del gene mutato è funzionale per definizione, altrimenti non potrebbe espandersi nella popolazione con una frequenza in doppia cifra, quindi questi cambiamenti del DNA sono convalidati dalla selezione naturale.

Capiamo le varianti MTHFR

Ogni singolo gene è composto da centinaia a migliaia di nucleotidi (mattoni del DNA) e ciascuna sequenza di 3 nucleotidi costituisce un’informazione (chiamata tripletta). Se uno qualsiasi dei 3 nucleotidi all’interno di una tripletta viene modificato, cambia anche il codice che forma con gli altri due. Questo cambiamento può causare un’informazione priva di senso e non ulteriormente espansa, o un nuovo codice valido, che potrebbe introdurre un cambiamento funzionale nella proteina. Il cambiamento può interessare qualsiasi parte del gene, sia nella sua parte codificante che nel suo promotore, il segmento del gene contenente le informazioni per l’inizio della trascrizione. Inoltre, portiamo due copie di ciascun gene e il cambiamento può interessare solo una copia, eterozigote, o entrambe le copie, omozigote, con maggiori effetti derivanti dal cambiamento nella forma omozigote.

The MTHFR gene is made of a sequence of 2’200 nucleotides and, in theory, any of them could be subject to a change (mutation). Indeed, many possible mutations and variants (common mutations) are described. What we are usually testing is just two of all these possible changes, namely at position C677 where it is possible to find instead a T (C677T variant) and at position A1298 where we can find a C (A1298C variant).

Il gene MTHFR è costituito da una sequenza di 2.200 nucleotidi e, in teoria, ognuno di essi potrebbe subire un cambiamento (mutazione). In effetti, vengono descritte molte

Genotipo677CC
2 normali 677C
677CT
Eterozigote 677T
677TT
Omozigote 677T
1298AA
2 normali 1298A
100%66%25%
1298AC
Eterozigote 1298C
83%48%Non testato
1298CC
Omozigote 1298C
61%Non testatoNon testato
Deficit della funzione MHTFR in base al genotipo: si prevede che i portatori della variante 677CT o 1298 AC siano carenti nell’attivazione dei folati dal cibo e dagli integratori. Da van der Put et al. Am. J. Hum. Genet. 62:000–000, 1998

possibili mutazioni e varianti (mutazioni comuni). Ciò che solitamente testiamo sono solo due di tutte queste possibili modifiche, ovvero la posizione C677 dove è possibile trovare invece una T (variante C677T) e la posizione A1298 dove possiamo trovare una C (variante A1298C). È noto che la variante C677 genera una proteina sensibile all’inattivazione termica ed è meno efficiente nel trasformare il tetraidrofolato (THF) in 5-metiltetraidrofolato (5MTHF). I portatori della variante omozigote C677T possono avere la metà della normale attività enzimatica.

Il difetto di metilazione della variante A1298C è più lieve e meno chiaro nel meccanismo. Alcune persone portano entrambe le varianti in forma eterozigote e manifestano un difetto intermedio.

In ogni caso, quello che stiamo testando è solo un frammento limitato di un singolo gene mentre la funzione effettiva dipende dall’intero gene e dal suo promotore e da quei geni che collaborano alla stessa funzione. In sintesi, testare le varianti C677T e A1298C fornisce informazioni molto limitate.

Come si espande nella popolazione una variante genetica?

In effetti, qualsiasi variante inizia come una mutazione occasionale (per errore) di un certo gene in un certo soggetto e viene amplificata dalla trasmissione alla prole del soggetto mutato e successivamente alla generazione successiva, e così via. Se il nuovo carattere trasmesso alla prole fosse stato patologico, ciò avrebbe causato una minore fertilità e/o una vita più breve con minori possibilità di trasmettere il nuovo gene alla prole e il gene non avrebbe mai potuto raggiungere un’elevata prevalenza. In sintesi, qualsiasi gene circolante con alta frequenza non è patologico per definizione.

Inoltre, per raggiungere un’elevata penetrazione nella popolazione, ci si aspetta che la nuova variante genetica generi (e di solito lo fa o lo ha fatto in passato) un vantaggio, almeno nelle situazioni (tempo, luogo, ambiente) che ne consentono l’espansione.

Perché le varianti MTHFR sono così comuni?

La semplice risposta è che hanno generato (e generano?) notevoli vantaggi collaterali. Nel caso delle varianti MTHFR, con conseguente diminuzione della produzione di 5MTHF, si tratta probabilmente di un vantaggio contro la malaria: bassi folati causano un’emivita più breve dei globuli rossi e il plasmodio non ha tempo sufficiente per completare il ciclo di replicazione. Ciò potrebbe spiegare l’ampia diffusione di questi tratti nella popolazione mediterranea. Inoltre, i tumori sono solitamente folato-dipendenti e un ridotto apporto di folati attivati può ostacolarne la progressione (sviluppo più lento, meno metastasi). Lo stesso può valere per la maggior parte delle varianti genetiche: maggiore è la loro frequenza, maggiori sono i benefici collaterali che apportano. A titolo di esempio, uno studio sugli atleti italiani d’élite ha dimostrato che avevano una maggiore incidenza di varianti MTHFR, soprattutto tra quelli coinvolti negli sport di resistenza. Una possibile spiegazione è che le varianti MTHFR migliorano la bioenergetica aerobica. In sintesi, le varianti MTHFR non sono il diavolo.

Quando e perché le varianti MTHFR diventano un problema?

Pur non generando alcuna perturbazione metabolica nella maggior parte dei portatori, è anche vero che in alcuni casi le varianti MTHFR si associano realmente a problemi medici, a partire dall’infertilità e dalle malattie cronico-degenerative. In molti casi lo squilibrio è segnalato da un aumento della concentrazione di omocisteina nel sangue a digiuno, ma grossi problemi possono verificarsi anche con un’omocisteina normale. Di fatto, la maggior parte dei portatori non soffre di livelli elevati di omocisteina e molti casi di livelli elevati di omocisteina si verificano senza che sia presente alcuna variante MTHFR.

I possibili motivi per cui le varianti iniziano a rappresentare un problema sono 3:

  • Altri tratti genetici associati: una singola debolezza genetica, che sarebbe facilmente compensata, può associarsi ad altre debolezze così che la combinazione genetica globale di un soggetto genera un mix insostenibile. Stiamo testando solo MTHFR e non conosciamo gli altri. Naturalmente, MTHFR è coinvolto, ma non ne è la causa, è solo un fattore associato e contribuente.
  • Errori alimentari: L’unica dieta buona è varia ed equilibrata. Il moderno stile di vita caotico può interferire con l’alimentazione. Inoltre, tutte le diete polarizzate molto popolari (ad esempio vegana, senza glutine, a basso contenuto di carboidrati, ecc.) introducono perturbazioni. Queste sono molto lievi nella maggior parte dei soggetti ma possono risultare significative a fronte di un background genetico debole (sotto questo aspetto).
  • Inquinamento ambientale: quasi tutti gli inquinanti più discussi, tra cui bisfenolo e derivati, diossina e metalli pesanti, in realtà influenzano il metabolismo del carbonio, inclusa la via di MTHFR, e aggiungono una richiesta funzionale che può superare la capacità metabolica di un soggetto debole.

Nella vita reale, di solito si verificano combinazioni variabili dei 3 aspetti precedenti. Può accadere che più  varianti genetiche della stessa via metabolica convergano sullo stesso soggetto generando un assemblaggio critico. In questi casi, qualsiasi aumento della domanda o del carico tossico può generare un collasso metabolico. Si prevede che tale collasso avvenga in un momento di maggiore domanda, che nel caso del metabolismo del carbonio è in fase di riproduzione. Questo è importante perché i problemi metabolici smascherati al momento del concepimento (infertilità) dovrebbero essere assunti come un segnale di allarme per la futura salute metabolica indipendentemente dall’esito riproduttivo.

Come faccio a capire se la mia variante MTHFR è un problema?

Grosso modo … non puoi capirlo. Se hai letto quanto sopra, potresti aver compreso la complessità di questo argomento. Il test genetico in sé non diagnostica alcuna malattia e, non importa quanti dei tuoi geni testerai, nessuno sarà in grado di dirti cosa significano i risultati dal punto di vista metabolico. Piuttosto, procediamo per tentativi basandoci sul sospetto derivante dagli studi epidemiologici che evidenziano le possibili associazioni patologiche e in funzione dei dati clinici specifici del soggetto. Successivamente, se una condizione viene descritta come associata alle varianti MTHFR e i risultati clinici e di laboratorio (ad esempio l’omocisteina) confermano il sospetto, proviamo un’integrazione di folati. A volte funziona (bingo!), a volte no perché il difetto di metilazione non era il problema principale in quel singolo soggetto. Dovremmo insistere nell’integrare folati in questi non-responder? Non lo sappiamo.

Perché problemi di fertilità?

È semplicemente una questione di aumento della domanda. L’enzima MTHFR si trova al centro del metabolismo del carbonio (OCM), la via metabolica più critico per la vita su questo pianeta: l’aggiunta di unità carboniose in molecole tra cui DNA, RNA e amminoacidi (proteine) e la metilazione del DNA che ne regola l’espressione (epigenetica). Inoltre, regola la generazione endogena dell’attività antiossidante e la produzione di energia nei nostri mitocondri.

Le esigenze di tutte queste attività metaboliche aumentano notevolmente al momento della maturazione dei gameti e nello zigote dopo la fecondazione, ancora di più durante la massiccia espansione e differenziazione dei tessuti fetali. L’aumento della domanda può causare il collasso di un metabolismo altrimenti equilibrato. Questo è relativamente comune ed è il problema principale in alcune coppie infertili. Ho esperienza personale di coppie con più di 10 anni di infertilità che hanno fallito vari cicli di riproduzione assistita e che hanno ottenuto una gravidanza spontanea una volta iniziato il giusto supporto con donatori di metile.

Ciò non significa che dovremmo testare le varianti MTHFR ogni coppia. Tuttavia, testare l’omocisteina è semplice ed economico e in alcuni casi può fornire informazioni risolutive. Dovrebbe essere offerto a ogni coppia con problemi di infertilità. Successivamente, in caso di livelli elevati di omocisteina e/o altri segni di metilazioni difettose, il test delle varianti MTHFR può fornire indicazioni fondamentali per i rimedi da implementare.

Stai lontano dall’acido folico

L’acido folico è in giro da decenni come sacro rimedio contro i difetti del tubo neurale e alla fine abbiamo dimenticato di cosa si tratta in realtà. L’acido folico non è una sostanza naturale e non si trova naturalmente nel nostro corpo. È un surrogato industriale dei folati fisiologici che fu selezionato negli anni sessanta per programmi di fortificazione per il suo basso costo e l’elevata stabilità nella preparazione farmaceutica e alimentare. Il problema è che, per essere attivo nell’uomo, deve essere attivato da un doppio passaggio del nostro enzima Di-Idro-Folato Reduttasi (DHFR). Essendo un cattivo substrato per l’enzima, ad alte concentrazioni blocca DHFR causando un difetto di attività anche per i folati naturali (alimentari). Questo blocco può essere molto problematico se associato ad un’altra debolezza, a valle, su MTHFR.

A causa dello stesso problema, l’efficacia dell’acido folico, ad es. nell’abbassare l’omocisteina, è molto limitata. Così i medici hanno iniziato ad aumentare la dose cercando di forzare il metabolismo. È frequente vedere prescrizioni di 5 mg di acido folico al giorno rispetto ad un fabbisogno giornaliero effettivo di 0,2 mg, ovvero 20 volte la quantità fisiologica! Tali megadosi possono essere un killer metabolico nei portatori delle varianti MTHFR. Sospettiamo fortemente che molti casi di infertilità di coppia siano collegati a un’eccessiva (non intenzionale) esposizione all’acido folico derivante da programmi di arricchimento alimentare (e integratori) in soggetti portatori di alcune debolezze metaboliche.

Attenzione allo stile di vita e all’esposizioni

Lasciamo perdere la solita aria fritta dei talk show per concentrarci sui problemi reali.

Una dieta variata è d’obbligo. Evita le diete polarizzate. Evita l’eccesso calorico, soprattutto quando il problema è la gametogenesi, perché provoca disfunzione mitocondriale e insufficienza energetica (causando un aumento della domanda all’OCM). Il fumo genera una maggiore domanda. L’eccesso di nicotina viene obbligatoriamente eliminato mediante metilazione e questa consuma enormi quantità di donatori di metile. Lo stesso accade con il metabolismo dell’alcol. Le assunzioni dovrebbero essere evitate e/o compensate.

Fai attenzione alle tue esposizioni ambientali con particolare attenzione alla tua casa e al tuo lavoro perché sono le situazioni di esposizione più lunga. Il bisfenolo A è presente quasi ovunque e i metalli pesanti contaminano molti degli alimenti che altrimenti consideriamo molto salutari. L’elenco è troppo lungo per essere riportato e nessuno ne ha uno esaustivo. Ho esperienza di casi di infertilità di coppia risolti solo trovando ed evitando un’esposizione “letale”. Questo potrebbe essere il problema principale in alcuni casi.

Prendi la giusta supplementazione (al posto che serva …)

Il nostro metabolismo non è una pizza, dove più ci metti sopra e più gusto avrai alla fine. Assumere più integratori seguendo la moda del tempo è una scorciatoia per problemi metabolici e di salute. Non sommano i loro benefici (se ce ne sono…), piuttosto interferiscono tra loro creando un caos metabolico. Assumi solo l’integratore di cui hai realmente bisogno, possibilmente sotto la guida di un (vero…) esperto. Controlla gli effetti in laboratorio, quando possibile. Sii molto diffidente con le integrazioni a lungo termine, in realtà non ne conosciamo l’esito.

Leggi attentamente l’etichetta del tuo integratore ancora di più se ne prendi più di uno. È una pratica comune (stupida) dei produttori inserire un po’ di acido folico in ogni integratore che rilasciano e non te ne accorgerai senza leggere l’etichetta. Ho visto pazienti che dichiaravano di non essere esposti all’acido folico e successivamente sono stati trovati esposti a dosi massicce da più integratori assunti per motivi diversi (uno per i capelli, uno per la pelle, uno per l’allergia… acido folico in ciascuno di essi).

Potresti concludere che una sostanza nutritiva non ti è di aiuto solo perché hai assunto un prodotto fasullo. Scarta qualsiasi integratore senza un’etichetta chiara, cercare di capire se si tratta di una produzione affidabile e se il contenuto è reale. I produttori non sono obbligati a controllare il contenuto del loro prodotto e a verificarne la tenuta nel tempo, e solitamente non lo fanno. Il problema è che gli integratori solitamente contengono più sostanze che reagiscono tra loro e il contenuto di una compressa potrebbe essere diverso pochi mesi dopo. Preferisci sempre i prodotti dove è indicata la data di scadenza. Nota la presenza contemporanea di sostanze idrosolubili (es. vitamina C) insieme a sostanze liposolubili (es. vitamina E) che non stanno bene insieme … come fanno? Prova a sommare le quantità di nutrienti presenti nel tuo integratore e confrontala con la massa della compressa: potresti scoprire che sono contenuti (etichettati) solo i principi attivi senza eccipienti, e non può funzionare.

In caso di dubbi chiedi al produttore, è un tuo diritto.

Gamma completa di donatori di metile e loro cofattori

Supponiamo che tu sia portatore di una variante MTHFR con segni di difetto di metilazione (ad esempio aumento dell’omocisteina). Il metabolita che produci male e che potresti dover integrare è 5MTHF. Un semplice supplemento di 5MTHF può essere sufficiente in alcuni casi, ma: cosa succede se non funziona (abbastanza)? Un piccolo aumento della dose può aiutare in una certa misura, ma aumentare ulteriormente non ha senso. Una volta saturato il bisogno un ulteriore aumento rappresenta un’interferenza e, se il problema persiste, potrebbe esserci qualcos’altro… e questo è il caso comune. Come spiegato, le varianti MTHFR non sono di per sé causa di problemi, ma diventano un problema perché mescolate ad altri fattori, comprese altre debolezze metaboliche. La vitamina B12 è rilevante almeno quanto il 5MTHF per le metilazioni e la betaina è un fonte alternativa di ri-metilazione dell’omocisteina: qualsiasi supporto su questo versante migliora il potere di metilazione e diminuisce il carico di lavoro di MTHFR, potrebbe essere sufficiente per bilanciare. Inoltre, tutti i percorsi sopra indicati necessitano anche della partecipazione di altri cofattori, vitamine del gruppo B e zinco, il cui fabbisogno quotidiano deve essere garantito. Una copertura completa del fabbisogno della via metabolica aumenta le possibilità di risolvere i problemi, ovunque essi siano, e, se si utilizzano quantità fisiologiche, non si verificano perturbazioni. In sintesi, perché optare per mega dosi di acido folico che alterano il metabolismo se è possibile ottenere una migliore efficacia e sicurezza con un supporto multivitaminico dedicato? È solo una questione di consapevolezza… e di costi.

Micronutrienti pre-attivati

Il metabolismo dell’unità carboniosa, per la sua posizione centrale nel metabolismo e nelle funzioni riproduttive, è un concentrato di varianti e mutazioni genetiche che colpiscono con elevata frequenza tutti i geni che codificano gli enzimi coinvolti. Stiamo studiando MTHFR perché è diventato popolare in seguito alla questione dei difetti del tubo neurale, ma altre varianti nella stessa via sono estremamente comuni e, sebbene abbiano lo stesso potenziale metabolico funzionale di MTHFR, rimangono poco studiate.

Le mutazioni dell’enzima attivante B12 (MTRR) sono abbastanza comuni e possono essere letali per le metilazioni, ancor più se associate a varianti MTHFR, ma non hanno alcun effetto se la dieta/integratore contiene buone quantità di B12 preattivata (metilcobalamina o CH3-B12). Lo stesso vale per le varianti DHFR che, in particolare, condizionano anche una maggiore sensibilità alle interferenze da acido folico. Le varianti difettose dell’enzima che produce betaina (BHMT) creano un grande carico su MTHFR, che scompare se la dieta/integratore include una quantità adeguata di betaina. Sono descritte più di 200 mutazioni funzionali di CBS, l’enzima che trasforma l’omocisteina in cisteina e poi nell’antiossidante glutatione. Queste sono responsabili delle le omocisteinemie più gravi e sono in buona misura compensati da un extra di cisteina alimentari e di vitamina B6.

Assumendo la riduzione dell’omocisteina come parametro di efficacia, le combinazioni di micronutrienti pre-attivati sono estremamente più efficaci (e probabilmente più sicure) di qualsiasi megadose di singole sostanze. In recenti studi clinici, tale combinazione ha ottenuto una riduzione dell’omocisteina nel 100% dei soggetti esposti sia in donne (Schiuma 2020) che in uomini (Clement 2023) infertili. Nelle donne infertili sottoposte a riproduzione assistita, è stata anche in grado di diminuire l’omocisteina nel liquido follicolare, che correla con risultati migliori (Kucuk 2023).

Take home message

In sintesi, il test delle varianti MTHFR C677T e A1298C non diagnostica alcuna malattia e non è di alcuna utilità nella maggior parte dei casi. Non sottoporti al test se non hai motivi specifici per farlo.

Non assumere alcun integratore solo perché ti è stata diagnosticata una variante MTHFR, probabilmente non ne hai bisogno.

Il test dovrebbe essere considerato nell’iter diagnostico per malattie note per essere significativamente associate alle varianti, a partire dall’infertilità, ancor più se associate ad aumento di omocisteina nel sangue. In questi casi, la presenza di tali varianti difettive può suggerire un’adeguata integrazione.

Tieni presente che l’acido folico non è l’integratore adatto a te e potrebbe mettere ulteriormente a repentaglio la tua salute. Nel frattempo, evita le esposizioni tossiche, che rappresentano il problema principale, e non rinunciare mai ad una dieta isocalorica, varia ed equilibrata.

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