“Salve dottore, oggi mi sento poco bene e la mia pressione sanguigna sta salendo… Cosa sta succedendo?”.
Per molte donne incinte inizia come un malessere quotidiano mentre la gravidanza procede apparentemente bene, tuttavia un medico ben preparato non perderà tempo prima di controllare personalmente la pressione arteriosa e le urine per confermare il sospetto e informare la signora di conseguenza: “Temo che lei sia a rischio di sviluppare la preeclampsia (PE)”. E questo potrebbe essere l’inizio di problemi inaspettati.
Che cos’è la preeclampsia?
La preeclampsia (PE) è un disturbo multisistemico progressivo della gravidanza che colpisce fino al 5% delle gravidanze e che può portare a grave morbilità e mortalità.
Nella sua presentazione tipica inizia con pressione sanguigna elevata, aumento delle proteine nelle urine (proteinuria) e/o altri segni di laboratorio di danni agli organi. L’EPP inizia solitamente dopo la 20a settimana di gravidanza in donne la cui pressione arteriosa era stata precedentemente normale. L’aumento di peso e il gonfiore (edema), in parte normali in gravidanza, possono svilupparsi molto rapidamente. In alcuni casi gravi, la pressione sanguigna continua ad aumentare e possono comparire complicazioni che colpiscono e mettono a rischio sia la madre che il feto. L’EPP è la causa più comune di parto pretermine.
Chi è a rischio?
L’EPP colpisce tipicamente le donne alla prima gravidanza ed è probabile che si ripeta nelle gravidanze successive della stessa donna. Oltre a una PE in una gravidanza precedente, i fattori di rischio includono ipertensione e/o diabete preesistenti, gravidanze multiple, gravidanze da riproduzione assistita e malattie autoimmuni.
Tuttavia, il fattore di rischio più forte per la PE è la donazione di ovociti: Alcuni studi riportano che le stesse donne possono sviluppare l’EPP dopo la donazione di ovociti da donatori diversi e il problema non scompare se si utilizza sperma donato: si tratta quindi di un problema dell’ospite (la donna). Il caso della donazione di ovociti è intrigante perché indica problemi immunitari. A differenza di una gravidanza con ovociti propri, nella donazione di ovociti il feto è del tutto estraneo alla madre ospitante dal punto di vista immunitario.
L’unico trattamento efficace è il parto anticipato, che è di per sé un esito negativo, mentre l’aspirina a basso dosaggio viene utilizzata come strumento preventivo nelle gravidanze con fattori di rischio per l’EPP.
Un ampio studio prospettico multinazionale [Hoffman 2020] su gravidanze singole nullipare non selezionate ha dimostrato un significativo effetto preventivo dell’aspirina nella riduzione dei parti pretermine. Tuttavia, sebbene significativo, il guadagno clinico è stato molto modesto, con una riduzione dell’incidenza di parto pretermine dal 13,1% all’11,6% (cioè una diminuzione dell’1,5%). Inoltre, in uno studio più recente e di dimensioni maggiori [Lin 2022], che ha coinvolto gravidanze ad alto rischio di PE, l’aspirazione a basse dosi non ha esercitato alcun effetto preventivo. In sintesi, vi è una forte necessità di interventi più efficaci per l’EPP, sia per il trattamento che per la prevenzione.
La patogenesi della PE comporta una placentazione anomala con sviluppo difettoso delle arterie spirali (mancanza di neovascolarizzazione) e ridotto flusso vascolare nell’arteria uterina (mancanza di vasodilatazione). L’incidenza fortemente aumentata di PE nelle gravidanze da donazione di ovociti (interamente allogenici) e un difetto specifico dei linfociti T regolatori (Treg) indicano un ulteriore difetto immunitario (mancanza di immunità innata).
It has now been well understood that the placentation process is strictly related to the activity of the endogenous gasotransmitters with a primary role for an early and progressive increase of the release of hydrogen sulfide (H2S). This is an endogenous gasotransmitter released by homeostasis regulated enzymatic processes (release on demand) as well as intravascularly with non-enzymatic mechanisms (background activity). The gas interacts with the heme centre of metallo-proteins and also by modifications of enzymatic proteins and membrane channels (persulfidation), thus modifying the activity of thousands of proteins, as well as by epigenetic regulation of key genes.
H2S è stato definito il regolatore principale della gravidanza. Rilasciato dalle cellule della granulosa e dal corpo luteo [Estienne 2019], è coinvolto nello spostamento immunotollerante dell’endometrio in preparazione dell’impianto [Wang 2020] (attiva il gene FoxP3 inducendo la differenziazione delle Tregs [Yang 2015]) e mantiene il miometrio quiescente evitando l’espulsione dell’embrione pre-impianto. Successivamente, viene rilasciato in misura crescente dalla placenta [Lechuga 2019] per stimolare la neoangiogenesi [Chen 2017] e la vasodilatazione all’interno del distretto uterino [Li 2020]. Il rilascio continua fino alla maturazione finale del feto, quando un forte calo di H2S innesca le contrazioni miometriali e il travaglio [You 2017].
I risultati clinici confermano fortemente il ruolo dell’H2S nella PE. Le placente delle pazienti affette da PE presentano una ridotta espressione degli enzimi che rilasciano H2S [Holwerda 2012] e l’inibizione degli stessi enzimi negli espianti di placenta ha inibito l’invasione del trofoblasto in vitro, ha diminuito il fattore di crescita placentare (PlGF) e ha aumentato il rilascio della tirosina chinasi-1 fms-like solubile (sFlt-1) e dell’endoglina solubile (sEng) [Wang 2013]. In vivo, il livello ematico di H2S è risultato 4 volte inferiore nelle gravidanze con PE [Chaudhuri 2019a] e inversamente correlato alla pressione arteriosa diastolica e sistolica e alla proteinuria [Chaudhuri 2019b]. Infine, è stato dimostrato che l’H2S inibisce la secrezione di sFlt-1 e sEng [Sanchez-Aranguren 2020].
Il potenziamento della segnalazione dell’H2S si candida come primo trattamento modificante la malattia della PE, ma l’industria farmaceutica non è ancora in grado di fornire un farmaco adatto perché la modulazione all’interno di una finestra sicura di concentrazione di H2S non è ancora possibile. È stato ora dimostrato che è possibile aumentare il rilascio endogeno di H2S, nell’ambito del controllo dei meccanismi omeostatici, per mezzo di micronutrienti selezionati [Dattilo 2022]. In breve, una dose sovrafisiologica di vitamina B6 attivata (piridossal 5-fopsfato – P5P) può aumentare sia l’attività degli enzimi che rilasciano H2S sia quella del sistema non enzimatico, che sono entrambi dose-dipendenti dalla B6. La L-cistina e la taurina sinergizzano con la B6 aumentando la disponibilità del substrato per il rilascio di H2S, la cisteina.
I micronutrienti di cui sopra (P5P + L-cistina + taurina) sono sicuri, economici e ampiamente disponibili e, se efficaci nell’indurre la segnalazione dell’H2S anche nelle gravidanze con PE, potrebbero portare a miglioramenti clinici significativi, il che giustifica indagini cliniche.
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Letture consigliate
• Holwerda KM et al (2012). Hydrogen sulfide producing enzymes in pregnancy and preeclampsia. Placenta 33 (2012) 518-521
• Lechuga TL et al (2019). E2β stimulates ovine uterine artery endothelial cell H2Sproduction in vitro by estrogen receptor-dependent upregulation of cystathionine β-synthase and cystathionine γ -lyase expression. Biology of Reproduction, 2019, 100(2), 514–522
• Li Y et al (2020). Hydrogen Sulfide Relaxes Human Uterine Artery via Activating Smooth Muscle BKCa Channels. Antioxidants (Basel) 2020 Nov 13;9(11):1127
• Lin L et al (2022). A randomized controlled trial of low-dose aspirin for the prevention of preeclampsia in women at high risk in China. Am J Obstet Gynecol 2022;226:251.e1-12
• Sanchez‑Aranguren LC et al (2020). Bioenergetic effects of hydrogen sulfide suppress soluble Flt‑1 and soluble endoglin in cystathionine gamma‑lyase compromised endothelial cells. Sci Rep 10, 15810 (2020)
• Wang K et al (2013). Dysregulation of Hydrogen Sulfide Producing Enzyme Cystathionine γ-lyase Contributes to Maternal Hypertension and Placental Abnormalities in Preeclampsia. Circulation 2013 Jun 25;127(25):2514-22
• Wang B et al (2020). Trophoblast H2S Maintains Early Pregnancy via Regulating Maternal-Fetal Interface Immune Hemostasis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2020, Vol. 105, No. 12
• Yang R et al (2015). Hydrogen Sulfide Promotes Tet1- and Tet2-Mediated Foxp3 Demethylation to Drive Regulatory T Cell Differentiation and Maintain Immune Homeostasis. Immunity 2015; 43, 251–263
• You X et al (2017). Endogenous hydrogen sulfide contributes to uterine quiescence during pregnancy. Reproduction 2017 May;153(5):535-543