Nelle pratiche di riproduzione assistita (ART) si parla di fallimento dell’impianto quando un embrione di buona qualità viene trasferito nell’utero ma non riesce ad annidarsi nell’endometrio. Il mancato impianto dopo diversi trasferimenti di embrioni buoni viene definito fallimento ripetuto dell’impianto. Si tratta di una forma grave di infertilità perché i rimedi possibili sono pochi.
Ruolo della contrattilità uterina
Una prima causa evidente di mancato impianto di un buon embrione è la sua espulsione nel canale vaginale a causa delle contrazioni uterine subito dopo il trasferimento. Queste contrazioni possono essere innescate dalla stessa procedura di transfer se, per errore, si tocca e si stimola la parete uterina. La consolidata abilità degli operatori e la disponibilità di precise guide ecografiche rendono questo fenomeno raro. Più spesso, è la paziente ad avere un’eccessiva reattività uterina e a scatenare contrazioni improprie [Chung 2017].
In condizioni fisiologiche, la contrattilità uterina è mantenuta quiescente a partire dal momento dell’ovulazione e fino al parto per azione di un gasotrasmettitore, il sulfide di idrogeno (H₂S) [You 2017]. Questo, definito agente tocolitico naturale, viene rilasciato sotto stimolo estrogenico dalle cellule della granulosa e dell’endometrio già prima dell’ovulazione, dopo l’ovulazione dal corpo luteo (stimolo LH-progesterone) e, dopo l’impianto, dalla placenta (stimolo hCG-progesterone). Solo al momento del parto si verifica un calo del rilascio di H₂S, in modo che possano iniziare le contrazioni del travaglio. Pertanto, un rilascio carente di H₂S può provocare un’eccessiva reattività dell’utero con espulsione dell’embrione subito dopo il suo deposito nell’utero.
Ruolo dell’immunità
Nella riproduzione umana (sessuale), l’embrione si forma unendo il gamete materno con quello paterno, che è immunologicamente estraneo. Pertanto, sia l’embrione che la placenta sono per metà estranei e dovrebbero essere attaccati dal sistema immunitario.
Questo non accade perché l’H₂S rilasciato dalla granulosa, dal corpo luteo e dalla placenta induce una conversione dei linfociti T alla loro forma regolatoria (Treg) [Yang 2015], cioè quella che blocca l’aggressione da parte dei linfociti effettori. Pertanto, un mancato rilascio di H₂S può determinare una mancanza di tolleranza immunitaria [Dilek 2020] nell’endometrio con immediata aggressione all’embrione ancor prima che questo possa impiantarsi.
Ruolo della vascolarizzazione
Anche se non è stato espulso dalle contrazioni e non è stato attaccato dal sistema immunitario, per impiantarsi l’embrione ha bisogno di trovare un endometrio accogliente, capace di fornirgli tutto ciò di cui ha bisogno.
L’endometrio è pronto perché già durante la fase follicolare del ciclo H₂S aveva iniziato a stimolare la crescita di nuovi piccoli vasi (arteriole spirali) nell’endometrio [Qi 2020; Chen 2017]. Questi nuovi vasi devono anche trasportare un abbondante flusso di sangue e anche questo è garantito da H₂S che induce una vasodilatazione dell’arteria uterina e poi di tutto il distretto placentare [Li 2020].
L’H₂S è il partner fisiologico dell’impianto
In sintesi, il rilascio fisiologico di H₂S interviene nel facilitare tutte le fasi critiche dell’impianto embrionale.
L’H₂S induce il rilassamento della muscolatura uterina, impedendo le contrazioni espulsive e facilitando la pratica del transfer.
Inoltre, prepara l’endometrio a essere adeguatamente immunotollerante e ben dotato di piccole arterie con un buon flusso sanguigno.
Trattamenti farmacologici
Dato il ruolo delle contrazioni uterine nel fallimento dell’impianto, un primo possibile rimedio farmacologico è la somministrazione di miorilassanti. Tuttavia, uno studio clinico condotto con un potente miorilassante (atosiban) non ha prodotto effetti misurabili.
Il trattamento standard di supporto all’impianto è invece il supporto luteale con progesterone, per via vaginale o iniettiva. Il progesterone è infatti l’ormone responsabile dell’induzione della tolleranza immunitaria e della vascolarizzazione e si ritiene che un suo eccesso possa essere d’aiuto. Tuttavia, la carenza di progesterone non è mai stata confermata nelle pazienti che soffrono di fallimento dell’impianto. Piuttosto, come risultato dello sviluppo follicolare multiplo indotto farmacologicamente, esse tendono ad avere livelli di progesterone più alti del normale.
L’efficacia clinica del progesterone a sostegno dell’impianto è clinicamente dimostrata, ma è modesta. Questo, da un lato conferma l’importanza della contrattilità e dell’immunità nel processo di impianto, dall’altro ci dice che devono esserci altri meccanismi coinvolti. Infatti, il progesterone agisce in gran parte innescando il rilascio di H₂S: se questo meccanismo a valle non risponde, aumentare lo stimolo del progesterone è di scarso beneficio. Il rilascio di H₂S rimarrà modesto e i suoi effetti continueranno a mancare.
Fallimento dell’impianto, H₂S e dieta
Le ragioni di una ridotta efficienza del rilascio di H₂S non sono note, ma sicuramente sono coinvolte la genetica individuale, la dieta e la loro interazione.
Produciamo H₂S sia attraverso meccanismi enzimatici sia con reazioni spontanee che avvengono in circolo. Sia le reazioni enzimatiche che quelle spontanee si basano strettamente sulla disponibilità di vitamina B6 in modo dose-dipendente: più alto è il livello di B6 attiva, più aumenta il rilascio di H₂S. La B6 è ampiamente contenuta nel pesce, nelle interiora animali, nelle patate e in altri vegetali, anche se principalmente in forma inattiva.
Il substrato alimentare per il rilascio di H₂S è l’aminoacido cisteina, un normale costituente delle proteine alimentari, soprattutto di quelle vegetali. Il gruppo -SH libero della cisteina è proprio quello che, con l’aggiunta di un idrogeno (H), forma l’H₂S.
Una dieta varia ed equilibrata non fatica a fornirci tutta la B6 e le cisteine di cui abbiamo bisogno. Tuttavia, non siamo tutti ugualmente efficienti nell’attivare la B6, mentre le cisteine, anche se ben presenti nella dieta, vengono principalmente convertite ad altri usi. Pertanto, diete complessivamente sane ma al limite dell’equilibrio possono non supportare adeguatamente il rilascio di H₂S se in presenza di una debolezza genetica individuale e/o di una maggiore richiesta.
È stato recentemente dimostrato che un’integrazione alimentare con dosi sovra-fisiologiche di vitamina B6 attivata (piridossal 5-fosfato) insieme a cisteine (sotto forma di L-cistina) e taurina (che veicola le cisteine verso la produzione di H₂S) è in grado di aumentare in modo misurabile il rilascio endogeno di H₂S [Dattilo 2022].
Prodotti consigliati
Letture consigliate
• Chen D-B et al (2017). Human trophoblast-derived hydrogen sulfide stimulates placental artery endothelial cell angiogenesis. Biology of Reproduction, 2017, 97(3), 478–489
• Chung CHS et al (2017). The changing pattern of uterine contractions before and after fresh embryo transfer and its relation to clinical outcome. Reprod Biomed Online 2017; 34(3): 240-247
• Dattilo M et al (2022). Modulation of Human Hydrogen Sulfide Metabolism by Micronutrients, Preliminary Data. Nutrition and Metabolic Insights 2022; Volume 15: 1–13
• Dilek N et al (2020). Hydrogen sulfide: An endogenous regulator of the immune system. Pharmacol Res 2020; 161: 105119
• Li Y et al (2020). Hydrogen Sulfide Relaxes Human Uterine Artery via Activating Smooth Muscle BKCa Channels. Antioxidants (Basel) 2020 Nov 13;9(11):1127
• Qi Q-R et al (2020). Enhanced Stromal Cell CBS-H2S Production Promotes Estrogen-Stimulated Human Endometrial Angiogenesis. Endocrinology 2020; 161(11): bqaa176
• Yang R et al (2015). Hydrogen Sulfide Promotes Tet1- and Tet2-Mediated Foxp3 Demethylation to Drive Regulatory T Cell Differentiation and Maintain Immune Homeostasis. Immunity 2015; 43, 251–263
• You X et al (2017). Endogenous hydrogen sulfide contributes to uterine quiescence during pregnancy. Reproduction 2017: 153: 535–543